万博manbext体育官网app(中国)官方网站在17例VAF不可获取的个体中-万博manbext体育官网(中国)官方网站登录入口

发布日期：2026-06-16 13:08    点击次数：198

NF1基因的功能缺失变异可导致1型神经纤维瘤病（NF1），这是一种以统统外显率、特征性体格搜检发达和恶性肿瘤风险显耀增多为特征的遗传性疾病。然则，咱们对该疾病的领略基于表型优先的患者招募要领，其估算发生率为1/3000。通过在包含超百万个体的多个大型患者队伍中遴荐基因型优先要领，酌量者发现NF1致病性变异的发生率高达1/1286，远超出预期。其中半数变异捎带者无NF1临床特征，且很多东谈主发达为检出变异的合子后嵌入惬心。有时发现的变异虽与经典神经纤维瘤病特征无关，但与对照组比拟，其恶性肿瘤发生率显耀升高。酌量标明，NF1致病性变异的本色发生率远高于既往领略，常以体细胞嵌入和外显率缩小为特征，且是日常东谈主群癌症风险的弥留影响要素。

酌量配景

东谈主类疾病基因NF1编码神经纤维卵白，是一种肿瘤羁系因子和RAS/MAPK通路的负逶迤因子。NF1基因的杂合功能缺失变异可导致常染色体显性遗传病——1型神经纤维瘤病（NF1），其估算发生率为1/3000。NF1常被视为多效性遗传疾病的经典案例，具有可变抒发性和统统外显率，即每个捎带胚系致病性NF1变异的个体均应安妥NF1会诊范例，尽管其具体发达和器官受累进程存在各别。好意思国国立卫生酌量院（NIH）临床会诊范例界说的典型特征包括：皮肤牛奶咖啡斑（CALMs）、神经纤维瘤、腋窝/腹股沟黑点、虹膜错构瘤及特定骨骼特殊。受累个体还濒临高血压、心血管特殊及特定恶性肿瘤风险升高，因此早期会诊和筛查是诊疗要道。

张开剩余94%

NF1患者典型的恶性肿瘤源于神经嵴细胞，但酌量发现NF1患者对多种恶性肿瘤的易理性均升高，且常跟随特有的疾病行为和预后。举例，NF1女性患者的乳腺癌被合计具有发病年事更早、弃世率更高及预后不良要素（如雌激素/孕激素受体阴性、HER2扩增）等特征。跟着无NF1癌症患者泛泛开展肿瘤测序，已明确体细胞NF1驱动突变在玄色素瘤、胶质母细胞瘤及乳腺癌、卵巢癌等特定肿瘤中广阔存在。

在克隆性造血（CH）中，体细胞嵌入型 NF1 变异也鲜有报谈。CH 是一种与年事和肿瘤调理关系的惬心，其特征为单个患者体内的造血谱系中存在克隆性扩增且基因上不同的亚群。而在被称为节段性神经纤维瘤病的病症中，该病症是 NF1 的一种亚型，据报谈体细胞嵌入型 NF1 变异的发生率约为75,000 分之一。节段性 NF1 由胚胎发生早期出现的体细胞合子后突变引起，由此产生的突变细胞谱系继而占据身段的有限区域，发达为受影响组织的病灶，呈现出经典的 NF1 关系特征，且因果性 NF1 变异仅在受影响细胞中可检测到。另一方面，CH 由人命后期发生的仅限于血液的体细胞突变引起，因此预测不会与经典的 NF1 发达关系。

跟着二代测序时期和多基因panel 检测（MGPT）的泛泛应用，有时发现的嵌入或不测基因变异愈发常见。举例，在无临床NF1会诊的乳腺癌患者中有时发现胚系致病性NF1变异。同样，跟着科学界成立大限制东谈主群生物样本库，将不休识别出疾病基因致病性变异（PVs）的未确诊个体。由于衰退诊疗和商榷指南，有时发现基因变异患者的处分仍不解确，且无对应临床表型时该变异的临床风趣尚未可知。

为探究NF1 PVs的东谈主群限制发生率，酌量者评估了两个落寞队伍：东谈主群水平的宾夕法尼亚医学生物样本库（PMBB，n=43,731）和Ambry Genetics癌症风险评估临床测序数据库（n=118,768）。效率发现NF1基因PVs发生率高达1/450-750，是既往报谈NF1发生率的4倍以上。半数NF1 PVs捎带者无任何玄虚征型NF1字据，且很多（非一齐）发达为NF1 PV的嵌入气象。有时发现NF1 PVs不可预测经典NF1症状，但与多种恶性肿瘤发生率显耀升高关系，该论断在另外三个数据蚁集得到考据。酌量标明，NF1 PVs本色发生率远高于既往领略，常以体细胞嵌入和外显率缩小为特征，是日常东谈主群癌症风险的弥留孝敬要素。

酌量效率

有时发现NF1致病性变异的患者无NF1字据：

宾夕法尼亚大学回荡医学与东谈主类遗传学部门的医师对4例患者（病例1-4）进行了NF1评估，系数患者均有时会诊出NF1致病性/可能致病性变异（NF1 PVs）。全面体格搜检、病史和家眷史清楚，无或仅有小数安妥NF1会诊的特征。这4名个体均不安妥NF1会诊范例，这与该疾病已报谈的统统外显率违抗，尽管基因数据热烈教导至少1名个体存在NF1变异的杂合胚系变异。

两大患者队伍中NF1 PVs的频率：

为了在更大范畴内酌量NF1 PVs的频率和外显率，酌量者运用了PMBB，这是一个大型学术医学生物样本库，包含43,731名宾夕法尼亚大学医疗系统（UPHS）患者的外显子组测序数据。酌量者果断出58名捎带50种特有NF1 PVs杂合变异的个体：43种预测功能缺失（pLOF）变异、5种错义变异（在ClinVar中明确凝视为致病性或可能致病性），以及2种波及系数这个词NF1基因的缺失（图1A）。该发生率为752东谈主中1例（0.13%），是已报谈NF1发生率（2500-3500东谈主中1例）的4倍。

图1

酌量者在Ambry Genetics齐集的118,769名患者队伍中重迭了该分析，这些患者均在2014年1月至2018年3月期迤逦受了遗传性癌症易理性多基因panel检测（MGPT），panel包含NF1基因。酌量者果断出281 名个体，其捎带 219 种安妥 ACMG 范例、被分类为致病性或可能致病性的NF1变异杂合子：170种pLOF变异、24种错义变异、10种外显子缺失/重迭、3种单氨基酸缺失，以及12种波及系数这个词NF1基因的缺失（图1B）。无患者捎带多种NF1 PVs。该发生率为432东谈主中1例（0.24%）。

半数NF1 PV捎带者无临床NF1会诊：

图表纪念清楚，PMBB的58名NF1 PV捎带者中，仅有23东谈主（39.7%）已知会诊为NF1。因此，酌量者将PMBB队伍分为两组：临床NF1组（捎带NF1 PV且已知NF1会诊）和单纯PV组（捎带NF1 PV但无已知NF1会诊）。35名单纯PV个体中，仅有1东谈主病史教导NF1；个体39在皮肤搜检中发现15处咖啡牛奶斑（CALM），并存在上肢无理和脊柱裂；尽管她似乎安妥临床会诊范例，但尚未作出NF1会诊。单纯PV组的其他患者均无咖啡牛奶斑、腋窝/腹股沟黑点或神经纤维瘤的字据。图表纪念清楚，个体32即为上文报谈的转诊至本诊所的病例1，在详备体格搜检中无NF1字据。在临床NF1组中，个体41经本诊所评估，基于泛泛散布的CALM和广阔神经纤维瘤（系数皮节显然受累），临床会诊为NF1。然则，该患者NF1基因的临床基因检测效率为阴性，而PMBB的酌量型测序清楚其NF1 PV的变异等位基因频率（VAF）为0.10，教导该变异存在合子后嵌入惬心。

将Ambry队伍分为雷同的临床NF1组和单纯PV组，酌量者不雅察到相配相似的效率。尽管Ambry队伍中可用的表型信息深度不足PMBB，但通过玄虚体格搜检呈文、家眷史、临床札记、磨砺肯求单（TRFs）及与开单医师的疏通，酌量者将281名NF1 PV捎带者中的152名（54%）归类为临床NF1组，而129名患者（46%）因衰退任何已知NF1会诊字据被归类为单纯PV组。因此，两个队伍中48.7%的NF1 PV变异捎带者似乎未获NF1会诊。PMBB中临床NF1的表不雅患病率为1807东谈主中1例，而Ambry数据蚁集临床NF1的表不雅患病率为781东谈主中1例。

单纯PV个体的临床评估清楚无NF1特征：

酌量者从PMBB调回4名单纯PV患者进行详备病史采集和体格搜检。个体#20为60多岁的白东谈主女性，捎带NF1 pLOF变异，VAF为0.27；个体#26为40多岁的黑东谈主女性，捎带NF1 pLOF变异，VAF为0.40；个体#38为30多岁的白东谈主女性，捎带NF1 pLOF变异，VAF为0.09，其童年因新发RB1致病性变异导致双侧视网膜母细胞瘤，接收眼球摘除和冷冻调理，未接收任何化疗或放疗；个体#45为60多岁的白东谈主女性，捎带NF1 pLOF变异，VAF为0.45，有乳头状甲状腺癌、玄色素瘤和宫颈腺癌病史，均通过手术调理，未行化疗或放疗。这4名患者在体格搜检中均无任何安妥NF1会诊的特征——无向上1处咖啡牛奶斑、神经纤维瘤、腋窝/腹股沟黑点或Lisch结节。

临床NF1组与单纯PV组的东谈主口统计学各别显耀，但医学湮灭症无各别：

对临床NF1组和单纯PV组的东谈主口统计学和病史各别分析清楚，在PMBB和Ambry队伍中，临床NF1组的年事均显耀小于单纯PV组（PMBB：临床NF1患者平均年事45.0岁，单纯PV患者66.1岁，p=1.37e-7；Ambry：临床NF1患者平均年事46.3岁，单纯PV患者55.9岁，p=1.54e-08）。在PMBB队伍中，临床NF1组患者自我认定为白东谈主的可能性低于单纯PV组（p=9.42e-3），这一各别在Ambry数据蚁集未重迭出现。

NF1往往与身段矮小、高血压、恶性肿瘤和其他医学湮灭症的发生率增多相关。然则，在PMBB中，通过图表纪念，酌量者未发现临床NF1组与单纯PV组在职何医学湮灭症或东谈主体测量学认识上存在显耀各别。然则，将任何一组与举座PMBB东谈主群进行比较（使用从电子健康纪录（EHR）中索求的ICD-10代码界说的表型），酌量者确乎发现了显耀各别。临床NF1组（p=7.8e-06）和单纯PV组（p=0.02）均显耀矮于系数这个词PMBB队伍。临床NF1组（47.8%）和单纯PV组（48.6%）的恶性肿瘤发生率高于系数这个词PMBB东谈主群（32.4%），但经年事和性别更正后，仅临床NF1组的各别具有统计学风趣（p=0.01）。风趣的是，单纯PV组的高脂血症发生率也低于系数这个词PMBB东谈主群（p=0.01），而癌症定向放疗率更高（p=6.62e-04）。需要防护的是，这是一项小样本量酌量，这些发现标明，与日常东谈主群比拟，临床NF1组和单纯PV组均具有某些表型的风险增多（如身段矮小），而临床NF1患者其他表型（如高血压）的风险可能在基于表型优先要领界说的队伍中被高估。

临床NF1组与单纯PV组的NF1 PV类型无各别：

按预测的卵白质效应分类NF1 PVs，酌量者察到在Ambry队伍中，单纯PV组的全基因缺失富集进程显耀高于临床NF1组（p=0.008）。单纯PV组共发现10例全基因缺失（占该组系数变异的8.2%），而临床NF1组仅发现2例（占该组系数变异的1.3%）。这一各别在PMBB中未重迭出现，仅果断出2例全基因缺失，1例在单纯PV组，1例在临床NF1组。在两个队伍中，预测的NF1变异效应均无其他显耀各别。在PMBB和Ambry中，临床NF1组与单纯PV组的核苷酸改变性质均无各别；在两种情况下，C>T逶迤是迄今为止最常见的。

单纯PV组存在体细胞嵌入的字据：

在PMBB中，临床NF1组果断出的NF1 PVs平均VAF为0.47，与杂合胚系变异一致。另一方面，PMBB单纯PV组的NF1 PV平均VAF为0.29（图2A）。这一统计学显耀各别（p=4.54e-06）标明，单纯PV组中至少部分个体的NF1 PV以体细胞嵌入气象存在。然则，并非系数单纯PV组个体均捎带低VAF的NF1变异；35名个体中有17东谈主（49%）的NF1 PVs VAF≥0.3（图2A），教导杂合胚系变异。此外，23名临床NF1个体中有2东谈主（8.7%），包括上述个体41，其NF1 PV VAF<0.3（范畴：0.10-0.26），教导尽管其临床受累，仍存在嵌入惬心。

图2

在Ambry队伍中，临床NF1组的NF1 PV平均VAF为0.45，再次与杂合胚系变异一致，而单纯PV组的平均VAF为0.35（p = 7.1e-12），教导该组体细胞嵌入率更高（图2B）。同样，并非系数单纯PV组个体均存在NF1 PV的VAF缩小；该组VAF呈双峰散布（图2B），标明存在两类东谈主群：58东谈主（45%）VAF≥0.3，54东谈主（42%）VAF<0.3，17东谈主（13%）VAF不可获取（主要因拷贝数变异分析的时期甩掉）。在17例VAF不可获取的个体中，8例通过Sanger测序证实NF1 PV可能为嵌入气象。53例VAF<0.3的NF1单纯PV样本中，39例（74%）在Sanger测序考据中清楚嵌入字据。3例NF1 PV嵌入体的整合基因组学检察器（IGV）可视化效率见证实其变异的嵌入性质。因此，Ambry单纯PV组的129例个体中，共47例（36%；39例经NGS检测VAF低并经Sanger测序证实，8例NGS无VAF但Sanger测序教导嵌入）可能为NF1 PV嵌入体。此外，Ambry临床NF1组中，7例（4.6%）NF1 PV VAF<0.30（范畴：0.14-0.29），但仅1例同期通过Sanger测序证实等位基因比例缩小。

对比PMBB和Ambry中胚系与嵌入体个体的NF1 PV预测卵白质效应，酌量者发现NF1全基因缺失在嵌入NF1 PV组中富集，占系数变异的12.8%，而杂合NF1 PV组为2.5%（p = 0.0015）。其他效应未见显耀各别。胚系NF1缺失往往跟随严重NF1症状；单纯PV组中全基因缺失捎带者无NF1关系特征，可能由其体细胞嵌入气象诠释。

NF1 PV体细胞嵌入与患者年事：

酌量者在PMBB队伍中探究了CH行动NF1 PV体细胞嵌入驱动要素的可能性，将单纯PV组系数个体的年事与NF1 PV VAF作图（图2C）。效率清楚患者年事与NF1 PV VAF无关系性（r = -0.03，p = 0.66），与CH的预期不符。在Ambry队伍中重迭该分析，同样发现年事与NF1 PV VAF无关系性（图2D，r = -0.03，p = 0.64）。由于CH发生率随年事急剧增多，酌量者进一步分析单纯PV组患者年事是否高于所属总体酌量东谈主群。PMBB中，单纯PV个体与PMBB总体43,559东谈主的年事无各别（图2E，Wilcoxon秩和磨砺p = 0.11），再次与CH预期不符。而Ambry队伍中，NF1 PV嵌入的单纯PV个体年事显耀高于Ambry总体118,709例患者（图2F，Wilcoxon秩和磨砺p = 4.3e-06）。这些数据共同标明，CH等年事关系历程可能参与但非统统诠释酌量者不雅察到的体细胞嵌入惬心。这一发现被最近发表的英国生物样本库和All of Us队伍酌量证实，该酌量清楚NF1基因嵌入变异频率与年事无关联。

PMBB中NF1关系表型的PheWAS分析：

运用PMBB中丰富的表型数据，酌量者对9030种基于ICD-10编码的表型完成PheWAS分析，以无偏倚神色发现与NF1 PV存在显耀关系的患者表型。酌量者果断出53个显耀关联（p < 5.3e-6，图3A）。统计学风趣最强的关联为ICD-10编码Q85.00（神经纤维瘤病，未专指）和Q85.01（神经纤维瘤病1型）。剩余51个显耀关联均为玄虚征型NF1的已知特征，对应ICD-10编码主要为良/恶性肿瘤及骨骼特殊（图3A）。此前疑似与NF1关系的几许表型接近显耀，包括间质性肺气肿（p = 5.95e-5）和功能性泻肚（p = 6.33e-5）。

仅筹商23例临床NF1个体的PheWAS效率（图3B，上半部分），果断出43个统计学显耀表型关联，其中39个（89%）在开动58例NF1 PV捎带者分析中已被识别。筹商35例单纯PV个体的PheWAS效率（图3B，下半部分）未发现显耀疾病关联。尽管该亚组分析着力有限，但效率教导血液中有时发现的NF1 PV险些不增多玄虚征型NF1经典表型的风险。

图3

单纯PV组与临床NF1组的恶性肿瘤发生率均升高：

在Ambry队伍中，先前果断的281例NF1 PV捎带者中，20例（7.1%）捎带另一癌症易感基因的特别致病性变异；这些个体被排斥在后续分析外。该比例高于既往报谈的遗传性癌症易感MGPT中多个PVs患者发生率（2.9%）。后续分析中，酌量者界说对照组“检测阴性组”，包含Ambry系数31,598例完成含NF1基因panel的MGPT且无任何癌症易感基因致病性/可能致病性变异的患者。

临床NF1组110例（72.4%）、单纯PV组103例（79.8%）和检测阴性组21,659例（70.2%）有个东谈主癌症史（图4A）。经年事更正后，临床NF1组与单纯PV组的恶性肿瘤发生率无各别。但与检测阴性组比拟，临床NF1组（p = 0.004）和单纯PV组（p = 0.03）患癌概率均显耀更高。临床NF1组的原发癌数目也显耀多于检测阴性组（p = 6.8e-05），而检测阴性组与单纯PV组、临床NF1组与单纯PV组的原发癌数目无各别（图4B）。三组间从癌症会诊到基因检测的时辰无显耀各别。当Ambry队伍不按NF1会诊气象、而按NF1 PV合子气象（杂合vs嵌入）分组时，系数趋势仍然缔造。

图4

单纯PV组患者癌症会诊时年事更大：

单纯PV组个体在初度癌症会诊时的年事（平均54.2岁）显耀高于临床NF1组（平均44.0岁）和检测阴性组（平均49.8岁）（p = 0.022和0.015，图4C）。按NF1 PV合子气象（杂合vs嵌入）将单纯PV组分为两个亚组，与杂合变异个体比拟，NF1嵌入变异个体的初度癌症会诊年事呈更大趋势（图4C）。

临床NF1组与单纯PV组的恶性肿瘤患病率均升高：

按癌症类型差别会诊并更正患者年事后，三组间存在显耀各别（图4D）。与检测阴性组比拟，临床NF1组患乳腺癌（p = 0.02）、赘瘤（p = 2.9e-11）、肾上腺癌（p < 2e-16）、核心神经系统（CNS）癌症（p = 4.3e-07）和胰腺癌（p = 0.03）的可能性显耀更高，患结直肠癌的可能性显耀更低（p = 0.02）（图4D）。单纯PV组与检测阴性组比拟，患卵巢癌（p = 0.01）、赘瘤（p = 0.04）、肾上腺癌（p = 1.5e-11）、CNS癌症（p = 0.04）和血液系统恶性肿瘤（p = 3.8e-04）的可能性显耀更高（图4D）。卵巢癌和血液系统恶性肿瘤的风险增多（发生率是检测阴性组的两倍以上）为单纯PV组特有，临床NF1组未见此惬心。临床NF1组与单纯PV组的特定恶性肿瘤发生率无显耀各别。同样，当Ambry队伍按NF1变异合子气象而非NF1会诊气象分组时，这些趋势仍然缔造。

乳腺癌和卵巢癌的受体气象与会诊年事：

临床NF1组个体会诊乳腺癌的年事（平均46.0岁）低于单纯PV组（平均53.3岁）和检测阴性组（平均51.0岁）；但经检测时年事更正后，这些各别无统计学风趣（图4E）。雷同地，三组间卵巢癌会诊年事无统计学显耀各别（图4E）。比较三组乳腺癌受体气象时，未见显耀各别（图4F）。当Ambry队伍按NF1变异合子气象而非NF1会诊气象分组时，系数趋势基本缔造，另发现NF1 PV嵌入患者患HER2+乳腺癌的可能性显耀高于检测阴性组（p = 0.01）。

在多组特别数据蚁集重迭考据单纯PV组与临床NF1组恶性肿瘤发生率升高：

为进一步探索在Ambry数据中发现的NF1 PV气象与个东谈主癌症史的关联，酌量者在四个特别队伍中重迭了个东谈主癌症史分析：英国生物样本库、PMBB、All of Us和临床基因检测公司Natera调养的数据。这些数据统统包含向上一百万例接收过含NF1基因检测的个体。酌量者统统果断出784例NF1 PV捎带者（占系数个体的1286分之1（0.078%））。酌量者再次将个体分为临床NF1组、单纯PV组和检测阴性组（基于Natera数据中的磨砺肯求单、英国生物样本库和PMBB中的ICD会诊代码，以及All of Us中的SNOMED CT代码）。在所稀有据蚁集，果断出314例临床NF1个体（占系数个体的3211分之1（0.031%））和470例单纯PV个体（占系数个体的2145分之1（0.047%））。在系数情况下，经性别和检测时年事更正后，临床NF1和单纯PV队伍的个东谈主癌症史比值比均高于检测阴性组。对系数队伍效率进行聚会分析（图5），酌量者发现临床NF1组的个东谈主癌症史比值比比检测阴性组高近三倍（p = 5.50e-16，OR 2.96 [1.91–4.58]）。单纯PV组的比值比也显耀升高1.5倍（p = 1.77e-04，OR 1.54 [1.23–1.93]），进一步证实NF1 PV的存在（即使无NF1会诊）与恶性肿瘤比值比增多关系。

图5

讨 论

NF1是一种具有特征性表型发达的经典孟德尔遗传病。然则，咱们对该疾病的相识主要基于通过表型优先要领确诊的患者。本酌量在两个特有的大型患者队伍中遴荐基因型优先要领，并在另外三个数据蚁集重迭要道发现，揭示了令东谈主骇怪的效率：NF1 PVs的常见进程显耀高于临床NF1患病率的预期；半数NF1 PVs患者显着未被识别；系数NF1 PVs中15–30%以体细胞嵌入气象存在；有时发现的NF1 PVs与恶性肿瘤发生率增多显耀关系。

跟着基因检测在更大患者群体中的泛泛应用，有时发现PVs成为一项特有挑战。尽管在接收泛泛基因测序的个体中，3–6%会检测到有时发现的医学可打扰变异，但部分酌量标明，仅有18%的有时发现医学可打扰变异个体具有与这些基因发现关系的任何病史。本酌量效率与这些不雅察一致，标明NF1 PVs比先前合计的更为常见，且常在看似未受累个体中被发现。

本酌量数据标明，体细胞嵌入（包括合子后和克隆性造血）、不统统外显率和漏诊均导致了本酌量不雅察到的NF1 PVs高发生率。对于NF1等孟德尔遗传病患病率和外显率的呈文存在证明偏倚；表型更隐退的患者未被会诊，东谈主为缩小了疾病/基因变异发生率的测度值。然则，漏诊无法统统诠释本酌量发现。酌量者对病例1–4和调回进行体格搜检及病史采集的4例PMBB单纯PV个体的酌量清楚，外显率可能缩小——其中很多东谈主被发现NF1 PVs的VAF与胚系变异一致。但在未检测其他组织或家庭成员的情况下，酌量者无法排斥这些患者存在嵌入惬心（而非外显率缩小）的可能性。从本酌量数据中难以测度此类病例的真确东谈主群发生率，这是本酌量的局限性。

然则，酌量者不雅察到的NF1 PVs高发生率的最大孝敬要素是体细胞嵌入。在某些情况下，安妥NF1临床会诊范例的个体被发现具有低VAF的NF1 PVs。举例，酌量者果断出1例个体（个体41），其系数皮肤区域均受累，安妥NF1临床会诊范例，但NF1 PV的VAF仅为0.10，且先前的临床测序呈文为阴性。这种惬心在结节性硬化症中已有充分纪录，多名安妥临床会诊范例的个体血液中VAF极低。同期，在很多其他低VAF NF1 PVs个体中，搜检未发现NF1迹象。由于读取深度甩掉且每位患者仅能获取单一组织，酌量者合计识别系数测序个体中嵌入变异的才智有限，因此呈文的体细胞嵌入发生率可能被低估。

血液中的体细胞嵌入NF1变异先前已在血液系统恶性肿瘤配景下被报谈，在克隆性造血中偶有报谈。酌量者果断的NF1 PV嵌入患者已知无行为性血液系统恶性肿瘤，这标明该病因并非本酌量不雅察到的嵌入惬心的主要驱动要素。尽管在此处使用的检测中，合子后嵌入和克隆性造血无法区分，但临床配景提供了多条字据，反对将年事关系历程（如克隆性造血）行动本酌量碰到的嵌入惬心的独一潜在病因。这一发现与最近的呈文一致，该呈文清楚血液中泛泛存在的嵌入基因变异并非明确归因于恶性肿瘤或克隆性造血，而可能是由于合子后嵌入。因此，本酌量标明，不雅察到的NF1 PVs的大部分显然嵌入可能代表合子后嵌入而非克隆性造血，且NF1 PVs的嵌入惬心较为常见。

最弥留的是，本酌量效率标明，系数NF1 PVs（不管是否有时发现）均与恶性肿瘤发生率增多关系；在Ambry队伍中，即使更正患者年事，临床NF1组和单纯PV组的恶性肿瘤发生率均升高。尽管酌量者在PMBB单纯PV个体中的PheWAS分析未特异性重迭这一发现，但PMBB单纯PV组的总体恶性肿瘤发生率为45.7%，高于好意思国报谈的毕生癌症风险39.7%，也高于临床NF1组不雅察到的恶性肿瘤发生率39.1%——后者已知为恶性肿瘤风险增多东谈主群。PMBB单纯PV组中被会诊为癌症的个体具有泛泛的恶性肿瘤类型，其中很多已知与NF1体细胞PVs关系，进一步撑握该组与癌症易理性的关联。酌量者在单纯PV组中不雅察到的恶性肿瘤发生率增多在搜检的每个队伍中均缔造；与对照组比拟，临床NF1组和单纯PV组长期被发现恶性肿瘤发生率增多。临床NF1组的关联比值比更大，恶性肿瘤发生几率增多近3倍，而单纯PV组增多1.5倍，这与NF1 PV细胞负荷可能与恶性肿瘤风险平直关系的假定一致。这些发现，加上酌量者不雅察到Ambry和PMBB单纯PV组均富集NF1 PV嵌入体，且初度癌症会诊时年事显耀更大，标明与玄虚征型NF1患者的遗传/胚系NF1 PVs比拟，嵌入和有时的NF1 PVs赋予了真确但可能缩小的癌症易理性。

本酌量使用Ambry数据集（代表已知最大的NF1 PVs癌症聚焦队伍）证实了一些先前对于NF1与恶性肿瘤关联的不雅察，也与其他不雅察相矛盾。与既往酌量一致，酌量者不雅察到杂合NF1 PVs患者初度癌症会诊年事更年青，临床NF1患者乳腺癌发生率增多，但未发现NF1患者乳腺癌会诊年事更早或HER2扩增或三阴性乳腺癌富集。与先前使命的这些不一致可能由抽样偏倚诠释。本酌量的患者群体（在Ambry接收基因检测的转诊患者）可能富集了更早期和更侵袭性乳腺癌个体，因此可能无法统统反应一般东谈主群中的乳腺癌景色。本酌量数据证实了临床NF1患者中赘瘤、肾上腺癌、核心神经系统恶性肿瘤和胰腺癌的发生率增多。单纯PV组中不雅察到这些雷同恶性肿瘤的发生率增多，标明有时发现NF1 PVs的患者具有相似的肿瘤发期望制和恶性肿瘤易理性。酌量者还超越在单纯PV组中不雅察到血液系统和卵巢癌的发生率增多。本酌量数据无法解析这些不雅察之间的因果关系。血液中有时发现的NF1 PVs可能增多卵巢和血液系统恶性肿瘤的风险（因为已知这两种肿瘤类型常捎带NF1体细胞突变），但这些变异也可能因调理关系的克隆性造血而继发发展，反应出这些恶性肿瘤调理历程早期遴荐化疗的比例相对较高。

本酌量存在几许局限性。运用电子健康纪录（EHR）和磨砺肯求单（TRFs）意味着表型数据基于未特地评估NF1的临床医师的不雅察。即使进行了优化的数据索求使命，区分临床NF1组和单纯PV组仍具有挑战性。同样，酌量者将NF1 PVs分类为嵌入或胚系是基于仅单一组织的批量测序，因此酌量者合计识别嵌入变异或区分合子后嵌入与克隆性造血的才智有限。尽管本酌量是走访NF1 PVs患者恶性肿瘤发生率的最大酌量，但这些变异仍然相对荒野，可能衰退检测患者表型狭窄各别的着力。临了，除英国生物样本库可能例外，酌量者在本呈文中酌量的东谈主群代表相对患病的患者群体。Ambry和Natera队伍可能富集了具有个东谈主和/或家眷恶性肿瘤病史的患者。PMBB和All of Us队伍诚然更能反应一般东谈主群，但主要来安定大型学术医疗中心寻求调理的患者群体，因此可能富集了患病患者。因此，需要更多酌量来考据本酌量效率对其他患者群体的广阔性。

尽管存在这些局限性，本酌量在多个不同且互补的患者队伍中的使命标明，NF1 PVs比先前领略的更为常见，常以体细胞嵌入和外显率缩小为特征，且即使在无玄虚征型NF1的患者中也与恶性肿瘤发生率增多关系。尽管本酌量使命开始为NF1基因中有时识别的PVs的临床诠释提供框架，但成立最好筛查和处分政策将需要进一步的酌量和临床致力于。跟着基因测序在大型患者群体中的握续延迟，不可幸免地会在很多其他基因中发现有时变异，其中一些也将被发现具有弥留的临床关联。本酌量数据与越来越多撑握合子后嵌入在疾病因果关系中弥留性的文件一致。更泛泛地相识全基因组中孟德尔疾病基因的胚系和体细胞嵌入变异的真确东谈主群水平频率和致病性，可能会改变咱们对荒野和常见东谈主类遗传疾病遗传结构的相识。

参考文件：

Safonov A, Nomakuchi TT万博manbext体育官网app(中国)官方网站, Chao E, et al. A genotype-first approach identifies high incidence of NF1 pathogenic variants with distinct disease associations. Nat Commun. 2025;16(1):3121. Published 2025 Apr 1. doi:10.1038/s41467-025-57077-1

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